浸大领导研究揭示新冠病毒进入细胞机制及治疗标靶

香港浸会大学（浸大）科学家领导的研究发现，一种名为MT1-MMP的蛋白酶，是决定「严重急性呼吸综合症冠状病毒2」（SARS-CoV-2，以下简称新型冠状病毒）在人体内传染的能力，并导致新冠感染影响不同器官的主要因素。研究团队采用一种名为3A2的人源化抗体，以抑制MT1-MMP的活动，结果令受感染小鼠的病毒量减少近九成，证明MT1-MMP这种蛋白酶有条件成为治疗2019冠状病毒病的标靶。

是项研究成果已发表於国际知名科学期刊《Nature Communications》。

ACE2作为新型冠状病毒进入细胞的受体

接种疫苗可为人们提供保护，免受2019冠状病毒病及其并发症的威胁，但它对免疫系统较弱的人士，或面对一些主要变种病毒时，并非经常有效。因此，开发更有效的新冠治疗方案，在后疫苗时代仍然是一个巨大挑战。了解新型冠状病毒进入细胞的机制，对抑制病毒的传播以及寻找新的新冠治疗方案至为重要。

新型冠状病毒需要「血管紧张素转换酶2」（ACE2），作为其进入细胞的受体。ACE2是人类细胞膜上的蛋白质。虽然肺部是受新型冠状病毒感染影响的主要器官，但ACE2只表现於少部分肺部细胞。

过去有研究发现，新型冠状病毒依赖可溶性ACE2，也能感染只有少量ACE2表现的器官。可溶性ACE2与新型冠状病毒结合，将病毒携带至只有少量ACE2表现的细胞，并帮助病毒进入这些细胞。

MT1-MMP调节SARS-CoV-2进入细胞

由浸大中医药学院教学科研部助理教授王凯亮博士带领的研究团队，与香港大学微生物学系助理教授袁硕峰博士合作，进一步研究产生可溶性ACE2的生理调节机制，与新冠病原的关系。

该团队发现，感染新型冠状病毒会导致更多MT1-MMP被激活。MT1-MMP是一种对许多生理过程十分重要的蛋白酶，会令可溶性ACE2从带有ACE2的细胞中释放出来。可溶性ACE2继而与新型冠状病毒的刺突蛋白结合，并将其运送至未受感染且只有少量ACE2表现的细胞。

值得注意的是，团队证明把人类可溶性 ACE2，注入因为体内ACE2与新冠病毒刺突蛋白不能结合，故先天性不容易受新冠病毒感染的实验品种小鼠（C57BL/6 小鼠），能够令它们的肺部受到感染。研究结果揭示了病毒「劫持」宿主酶，以增强其传染性，及引发多器官感染的机制。

抗体3A2抑制MT1-MMP活动

为研究MT1-MMP的作用，以及它如何影响病毒感染，研究人员使用人类细胞培育「类器官」，即一种在体外培植的三维组织结构，用作在实验室中模拟不同器官。

他们发现，使用单克隆抗体3A2抑制MT1-MMP的活动，能有效减少可溶性ACE2的水平，并将人类肺、心脏和肝脏类器官中新型冠状病毒的感染程度，降低60%至80%。使用新型冠状病毒的原始菌株，以及主要变种如Delta和Omicron进行实验，也得到相约结果。研究结果显示，MT1-MMP是人体内调节新型冠状病毒进入细胞的主要因素，也是新冠药物的潜在治疗标靶。

研究人员进一步测试把3A2应用於受新冠感染小鼠的效果。在11只小鼠之中，部份接受3A2治疗，部份则作为对照组。由於高龄是新冠重症和死亡的主要风险因素，故实验利用了老年小鼠进行。结果显示，3A2把新型冠状病毒的数量减少近90%，并显著减轻由感染引起的肺组织破坏。

MT1-MMP作为治疗标靶

王博士说：「如何提高对免疫系统较弱患者的疗效，以及维持药物在不同病毒株中的效用，是开发新冠药物的两大挑战。3A2有很好的潜力开发成治疗新冠的有效药物，因为它旨在抑制MT1-MMP的活动，而并非增强患者的免疫力，或直接对付病毒。」

「我们之前发表的研究，证明3A2还可预防肥胖和糖尿病，即新冠重症和死亡的两个主要风险因素。因此，3A2可能特别适合高危群组，包括高龄和有代谢功能障碍的病人。它亦可能对未来的新发性冠状病毒有效，因为对许多拥有类似细胞进入机制的病毒而言，ACE2都是它们的门户。把3A2应用於人类之前，需作进一步的研究和实验。」