浸大領導研究揭示新冠病毒進入細胞機制及治療標靶

香港浸會大學（浸大）科學家領導的研究發現，一種名為MT1-MMP的蛋白酶，是決定「嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2」（SARS-CoV-2，以下簡稱新型冠狀病毒）在人體內傳染的能力，並導致新冠感染影響不同器官的主要因素。研究團隊採用一種名為3A2的人源化抗體，以抑制MT1-MMP的活動，結果令受感染小鼠的病毒量減少近九成，證明MT1-MMP這種蛋白酶有條件成為治療2019冠狀病毒病的標靶。

是項研究成果已發表於國際知名科學期刊《Nature Communications》。

ACE2作為新型冠狀病毒進入細胞的受體

接種疫苗可為人們提供保護，免受2019冠狀病毒病及其併發症的威脅，但它對免疫系統較弱的人士，或面對一些主要變種病毒時，並非經常有效。因此，開發更有效的新冠治療方案，在後疫苗時代仍然是一個巨大挑戰。了解新型冠狀病毒進入細胞的機制，對抑制病毒的傳播以及尋找新的新冠治療方案至為重要。

新型冠狀病毒需要「血管緊張素轉換酶2」（ACE2），作為其進入細胞的受體。ACE2是人類細胞膜上的蛋白質。雖然肺部是受新型冠狀病毒感染影響的主要器官，但ACE2只表現於少部分肺部細胞。

過去有研究發現，新型冠狀病毒依賴可溶性ACE2，也能感染只有少量ACE2表現的器官。可溶性ACE2與新型冠狀病毒結合，將病毒攜帶至只有少量ACE2表現的細胞，並幫助病毒進入這些細胞。

MT1-MMP調節SARS-CoV-2進入細胞

由浸大中醫藥學院教學科研部助理教授王凱亮博士帶領的研究團隊，與香港大學微生物學系助理教授袁碩峰博士合作，進一步研究產生可溶性ACE2的生理調節機制，與新冠病原的關係。

該團隊發現，感染新型冠狀病毒會導致更多MT1-MMP被激活。MT1-MMP是一種對許多生理過程十分重要的蛋白酶，會令可溶性ACE2從帶有ACE2的細胞中釋放出來。可溶性ACE2繼而與新型冠狀病毒的刺突蛋白結合，並將其運送至未受感染且只有少量ACE2表現的細胞。

值得注意的是，團隊證明把人類可溶性 ACE2，注入因為體內ACE2與新冠病毒刺突蛋白不能結合，故先天性不容易受新冠病毒感染的實驗品種小鼠（C57BL/6 小鼠），能夠令牠們的肺部受到感染。研究結果揭示了病毒「劫持」宿主酶，以增強其傳染性，及引發多器官感染的機制。

抗體3A2抑制MT1-MMP活動

為研究MT1-MMP的作用，以及它如何影響病毒感染，研究人員使用人類細胞培育「類器官」，即一種在體外培植的三維組織結構，用作在實驗室中模擬不同器官。

他們發現，使用單克隆抗體3A2抑制MT1-MMP的活動，能有效減少可溶性ACE2的水平，並將人類肺、心臟和肝臟類器官中新型冠狀病毒的感染程度，降低60%至80%。使用新型冠狀病毒的原始菌株，以及主要變種如Delta和Omicron進行實驗，也得到相約結果。研究結果顯示，MT1-MMP是人體內調節新型冠狀病毒進入細胞的主要因素，也是新冠藥物的潛在治療標靶。

研究人員進一步測試把3A2應用於受新冠感染小鼠的效果。在11隻小鼠之中，部份接受3A2治療，部份則作為對照組。由於高齡是新冠重症和死亡的主要風險因素，故實驗利用了老年小鼠進行。結果顯示，3A2把新型冠狀病毒的數量減少近90%，並顯著減輕由感染引起的肺組織破壞。

MT1-MMP作為治療標靶

王博士說：「如何提高對免疫系統較弱患者的療效，以及維持藥物在不同病毒株中的效用，是開發新冠藥物的兩大挑戰。3A2有很好的潛力開發成治療新冠的有效藥物，因為它旨在抑制MT1-MMP的活動，而並非增強患者的免疫力，或直接對付病毒。」

「我們之前發表的研究，證明3A2還可預防肥胖和糖尿病，即新冠重症和死亡的兩個主要風險因素。因此，3A2可能特別適合高危群組，包括高齡和有代謝功能障礙的病人。它亦可能對未來的新發性冠狀病毒有效，因為對許多擁有類似細胞進入機制的病毒而言，ACE2都是它們的門戶。把3A2應用於人類之前，需作進一步的研究和實驗。」