浸大研究团队发现肠道细菌新机制 助力肠易激综合征治疗

腹泻型肠易激综合症（Irritable bowel syndrome with diarrhea, IBS-D）是全球最常见的功能性胃肠疾病之一，影响数以百万计人。越来越多证据显示，IBS-D不仅与肠道功能异常相关，同时亦伴随包括胰岛素抵抗在内的代谢异常。然而，连接胃肠道症状与代谢功能障碍的分子机制仍未被充分了解，目前亦缺乏能同时改善两种病理状态的有效治疗方法。

香港浸会大学卞兆祥教授、翟李翔教授及王凯亮教授领导的研究团队，近日在国际期刊 Cell Host & Microbe 发表题为「Gut bacteria that produce fatty acid ethanolamides alleviate diarrhea-predominant IBS with insulin resistance」的研究¹。该研究发现，产生脂肪酸乙醇醯胺（fatty acid ethanolamides, FAE）的肠道细菌可通过激活 PPARα-SERT 信号通路，改善IBS-D合并胰岛素抵抗患者的胃肠道症状及代谢异常，为针对复杂代谢性胃肠疾病的肠道菌群干预策略提供新见解。

本研究揭示，产生FAE的肠道细菌可通过恢复血清素稳态改善伴随胰岛素抵抗的IBS-D。肠道微生物产生的FAE激活PPARα信号，促进肠道SERT表达，提高血清素再摄取能力，从而降低外周血清素水平，改善腹泻、内脏高敏感及代谢异常。

肠道微生物FAE缺乏连结IBS-D与胰岛素抵抗

IBS-D越来越被公认一种同时涉及胃肠功能障碍与代谢异常的疾病。本研究在患有胰岛素抵抗的IBS-D患者中发现FAE水平发生改变。与健康人士相比，患者循环FAE水平降低，此与更严重的胃肠道症状有关。

功能研究证实，补充FAE，尤其是油酸乙醇醯胺（OEA），可改善实验性IBS-D模型中的腹泻样症状及内脏高敏感，同时改善IBS-D与代谢功能障碍共存模型中的葡萄糖耐受异常及胰岛素抵抗。这些研究结果指出，FAE 是连结肠道功能障碍与代谢失调之间的重要调控因子。

PPARα-SERT信号通路介导FAE的治疗作用

为了阐明 FAE 介导的保护作用背后的作用机制，研究人员进一步探究它对肠道血清素讯号传导的调控作用。研究发现，OEA可激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα），进而提高肠道组织中血清素转运蛋白（SERT）的表达。

SERT表达增加可促进血清素再摄取，并降低外周血清素可用量，从而改善与血清素异常相关的胃肠道功能障碍。抑制SERT活性可消除OEA的有利作用，证实PPARα-SERT信号通路是FAE发挥治疗效应的重要机制。

产生FAE的肠道细菌提供基於微生物组的IBS-D治疗策略

为了将这些研究发现转化为基於微生物组的介入措施，研究团队进一步探讨产生FAE的细菌是否能重现FAE补充的效果。研究发现，天然产生FAE的肠道细菌，包括Eubacterium rectale (直肠真杆菌)，可改善IBS-D相关表型；同时，利用细菌工程技术构建产生FAE的工程菌，亦展示增强有益代谢物产生的治疗潜力。

这些发现彰显出细菌工程是开发新一代基於微生物组疗法极具前景的策略。

团队前期研究揭示肠道菌群代谢物在 IBS-D 及胰岛素抵抗中的致病作用

本研究建立於研究团队此前发表於国际期刊 Cell Host & Microbe 的相关研究基础之上。研究揭示，IBS-D 患者中肠道细菌 Ruminococcus gnavus（活泼瘤胃球菌）可产生芳香族微量胺类代谢物，包括如苯乙胺及色胺。这些代谢物可通过激活肠道肠嗜铬细胞中的 TAAR1 信号通路，促进血清素生物合成，导致外周血清素升高、胃肠道运输加快及腹泻样症状，揭示「肠道菌群–代谢物–血清素」调控轴²在 IBS-D 发病中的致病作用。此外，团队於国际期刊Nature Communications发表的后续研究进一步发现，活泼瘤胃球菌产生的色胺及苯乙胺亦可通过激活 TAAR1-ERK 信号通路，抑制胰岛素信号并导致胰岛素敏感性下降及葡萄糖调节异常，显示肠道微生物代谢物与 IBS 及代谢疾病相关的胰岛素抵抗密切相关³。

综合上述研究，研究团队建立了一个系统性的研究框架，揭示肠道微生物代谢物可根据其生物学功能，在疾病进展或恢复机体生理平衡过程中发挥不同作用。

结语

通过一系列系统性研究，研究团队揭示了一个连接肠道菌群、微生物代谢物、血清素信号、胃肠功能障碍及代谢健康的复杂调控网络。

从发现破坏血清素稳态的致病性微生物代谢物，到发现可恢复肠道及代谢平衡的有益微生物代谢物，本研究强调了靶向微生物功能，而非单纯改变菌群组成的重要性。

相关研究为开发针对IBS-D以及其他涉及肠道与全身代谢交互作用疾病的精准肠道菌群治疗策略提供了新的研究方向。