浸大研究團隊發現腸道細菌新機制 助力腸易激綜合症治療

腹瀉型腸易激綜合症（Irritable bowel syndrome with diarrhea, IBS-D）是全球最常見的功能性胃腸疾病之一，影響數以百萬計人。越來越多證據顯示，IBS-D不僅與腸道功能異常相關，同時亦伴隨包括胰島素抵抗在內的代謝異常。然而，連接胃腸道症狀與代謝功能障礙的分子機制仍未被充分了解，目前亦缺乏能同時改善兩種病理狀態的有效治療方法。

香港浸會大學卞兆祥教授、翟李翔教授及王凱亮教授領導的研究團隊，近日在國際期刊 Cell Host & Microbe 發表題為「Gut bacteria that produce fatty acid ethanolamides alleviate diarrhea-predominant IBS with insulin resistance」的研究¹。該研究發現，產生脂肪酸乙醇醯胺（fatty acid ethanolamides, FAE）的腸道細菌可通過激活 PPARα-SERT 信號通路，改善IBS-D合併胰島素抵抗患者的胃腸道症狀及代謝異常，為針對複雜代謝性胃腸疾病的腸道菌群干預策略提供新見解。

本研究揭示，產生FAE的腸道細菌可通過恢復血清素穩態改善伴隨胰島素抵抗的IBS-D。腸道微生物產生的FAE激活PPARα信號，促進腸道SERT表達，提高血清素再攝取能力，從而降低外周血清素水平，改善腹瀉、內臟高敏感及代謝異常。

腸道微生物FAE缺乏連結IBS-D與胰島素抵抗

IBS-D越來越被公認一種同時涉及胃腸功能障礙與代謝異常的疾病。本研究在患有胰島素抵抗的IBS-D患者中發現FAE水平發生改變。與健康人士相比，患者循環FAE水平降低，此與更嚴重的胃腸道症狀有關。

功能研究證實，補充FAE，尤其是油酸乙醇醯胺（OEA），可改善實驗性IBS-D模型中的腹瀉樣症狀及內臟高敏感，同時改善IBS-D與代謝功能障礙共存模型中的葡萄糖耐受異常及胰島素抵抗。這些研究結果指出，FAE 是連結腸道功能障礙與代謝失調之間的重要調控因子。

PPARα-SERT信號通路介導FAE的治療作用

為了闡明 FAE 介導的保護作用背後的作用機制，研究人員進一步探究它對腸道血清素訊號傳導的調控作用。研究發現，OEA可激活過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα），進而提高腸道組織中血清素轉運蛋白（SERT）的表達。

SERT表達增加可促進血清素再攝取，並降低外周血清素可用量，從而改善與血清素異常相關的胃腸道功能障礙。抑制SERT活性可消除OEA的有利作用，證實PPARα-SERT信號通路是FAE發揮治療效應的重要機制。

產生FAE的腸道細菌提供基於微生物組的IBS-D治療策略

為了將這些研究發現轉化為基於微生物組的介入措施，研究團隊進一步探討產生FAE的細菌是否能重現FAE補充的效果。研究發現，天然產生FAE的腸道細菌，包括Eubacterium rectale (直腸真桿菌)，可改善IBS-D相關表型；同時，利用細菌工程技術構建產生FAE的工程菌，亦展示增強有益代謝物產生的治療潛力。

這些發現彰顯出細菌工程是開發新一代基於微生物組療法極具前景的策略。

團隊前期研究揭示腸道菌群代謝物在 IBS-D 及胰島素抵抗中的致病作用

本研究建立於研究團隊此前發表於國際期刊 Cell Host & Microbe 的相關研究基礎之上。研究揭示，IBS-D 患者中腸道細菌 Ruminococcus gnavus（活潑瘤胃球菌）可產生芳香族微量胺類代謝物，包括如苯乙胺及色胺。這些代謝物可通過激活腸道腸嗜鉻細胞中的 TAAR1 信號通路，促進血清素生物合成，導致外周血清素升高、胃腸道運輸加快及腹瀉樣症狀，揭示「腸道菌群–代謝物–血清素」調控軸²在 IBS-D 發病中的致病作用。此外，團隊於國際期刊Nature Communications發表的後續研究進一步發現，活潑瘤胃球菌產生的色胺及苯乙胺亦可通過激活 TAAR1-ERK 信號通路，抑制胰島素信號並導致胰島素敏感性下降及葡萄糖調節異常，顯示腸道微生物代謝物與 IBS 及代謝疾病相關的胰島素抵抗密切相關³。

綜合上述研究，研究團隊建立了一個系統性的研究框架，揭示腸道微生物代謝物可根據其生物學功能，在疾病進展或恢復機體生理平衡過程中發揮不同作用。

結語

通過一系列系統性研究，研究團隊揭示了一個連接腸道菌群、微生物代謝物、血清素信號、胃腸功能障礙及代謝健康的複雜調控網絡。

從發現破壞血清素穩態的致病性微生物代謝物，到發現可恢復腸道及代謝平衡的有益微生物代謝物，本研究強調了靶向微生物功能，而非單純改變菌群組成的重要性。

相關研究為開發針對IBS-D以及其他涉及腸道與全身代謝交互作用疾病的精準腸道菌群治療策略提供了新的研究方向。