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研究發現飽腹感調節機制及治療肥胖藥物標靶

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Dr Wong and Prof Bian
王凱亮博士(左)與卞兆祥教授識別了一種名為MT1-MMP的水解蛋白酶,為研發治療肥胖症的創新藥物,提供一個極具潛力的標靶。

肥胖症是全球健康疾病,能引致心血管疾病與糖尿病等致命疾病。儘管肥胖症在許多國家和香港非常普遍,市場上有效的藥物卻很少。

 

浸大領導的研究團隊發現,一種名為「膜1型基質金屬蛋白酶」 (MT1-MMP)的蛋白水解酶,在飽腹感的調節機制中扮演重要角色,為研發治療肥胖症的創新藥物提供一個極具潛力的標靶。研究結果已刊登於科學期刊《Nature Metabolism》。

 

飢餓遊戲

為研究MT1-MMP的作用,浸大中醫藥學院教學研究部助理教授王凱亮博士,以及臨床部主任、曾肇添中醫藥臨床研究教授卞兆祥教授領導研究團隊,進行小鼠模型實驗。研究人員向一批飽腹神經元中缺失了MT1-MMP的轉基因小鼠,以及另一批屬對照組的普通小鼠餵飼高脂肪食物。

 

在16週後,缺失了MT1-MMP的小鼠與對照組相比,其食物攝取量和增加的體重分別少10%和50%,葡萄糖和血漿胰島素水平亦較低。結果顯示,缺乏MT1-MMP可避免小鼠出現因進食高脂肪食物而引致肥胖。

 

研究團隊進一步發現,在肥胖小鼠中涉及食欲及體重管理的大腦區域,MT1-MMP的活性有所增加,反映 MT1-MMP活性增加可能是導致體重持續上升的風險因素。

 

分子生物學研究

為了解MT1-MMP抑制大腦發出飽腹感訊號的機制,研究團隊進行了一系列利用動物模型和細胞培植的分子生物學實驗。

 

實驗結果顯示在MT1-MMP活躍的細胞中,「GDNF家族受體α樣」(GFRAL)的水平明顯減少。GFRAL是大腦內的神經元受體,當激素「生長及分化因子15」(GDF15)與之結合,便會發出飽腹感訊號,從而協助調節食量。研究團隊認為,MT1-MMP把GFRAL從腦神經元的表面移除,阻止了GDF15與GFRAL的結合,從而妨礙神經元發出飽腹感訊號,引致體重增加甚至肥胖風險。

 

治療肥胖症的新藥靶點

根據衞生署在2014/15年進行的人口健康調查,年齡介乎15至84歲的香港人當中,約30% 屬於肥胖,另有20%過重,相關數據於其他地方如美國更高。

 

研究結果確立了MT1-MMP在調控飽腹感的角色,並初步顯示了這種蛋白水解酶是治療肥胖症的有效標靶。

王凱亮博士

中醫藥學院

鑒於肥胖症在全球日趨普遍並影響人類健康,研發有效的創新藥物極為重要。研究人員遂進一步探索假如透過藥理學方法抑制MT1-MMP在體內的活性,能否以MT1-MMP作為治療肥胖症的標靶。

 

研究人員在肥胖小鼠身上使用能抑制MT1-MMP的特定中和抗體後,其代謝參數包括食量、葡萄糖耐量、體重,均有明顯改善。結果顯示MT1-MMP有潛力作為治療標靶,以開發治療肥胖症的創新藥物。

 

王博士說:「研究結果確立了MT1-MMP在調控飽腹感的角色,並初步顯示了這種蛋白水解酶是治療肥胖症的有效標靶。在研發有效治療肥胖症藥物的過程中,以藥物抑制MT1-MMP是可行的策略。」